引言

• 神经内分泌肿瘤（NENs）定义及分布
  • 起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，可发生于全身各处，以胃肠胰（GEP）-NENs 最常见
• 分类
  • 功能性和非功能性肿瘤
  • 神经内分泌瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC）
• 诊断与治疗
  • 诊断：临床症状、生物标志物、影像学检查、功能成像
  • 治疗：内镜、外科、介入、药物、放疗、肽受体放射性核素治疗（PRRT）
• 核素诊疗一体化
  • 大多数分化好的 NENs 细胞膜表面过度表达生长抑素受体（SSTR），是核素诊疗的重要靶标
  • 应用核素标记的 SSA 靶向 SSTR，可用于显像诊断和内照射治疗
• 发病率上升
  • 美国 SEER 数据库显示，NENs 发病率由 1973 年的 1.09/10 万上升为 2016 年的 8.4/10 万
• 共识目的
  • 阐述 NENs 核素诊疗的适应证及实施规范，指导国内临床实践与研究的规范应用

共识制定过程

• 发起及工作组
  • 由中华医学会核医学分会、中国医师协会外科医师分会多学科综合治疗专家工作组发起
  • 邀请 17 家单位的 28 位专家，涵盖多学科多领域
• 利益冲突管理与声明
  • 制定利益冲突管理办法，要求成员声明近 3 年相关利益冲突并管理
• 目标人群和使用人群
  • 供核医学科专业人员使用，推荐意见适用于接受 SSTR 显像及治疗的 NENs 患者
• 共识范围及优先操作问题确定
  • 根据文献检索及专家意见确定拟解决的问题
• 证据检索
  • 以“NENs”“SSTR”“PRRT”“PET”等为关键词，检索截至 2024 年 12 月 31 日的相关文献
  • 分类整理作为证据基础，不进行证据评价与分级
• 共识意见形成
  • 基于现有证据，综合多因素初步形成稿件
  • 进行 2 轮书面意见搜集，修改完善后经 1 轮最终版确认形成共识
• 共识更新
  • 计划 3 - 5 年内更新，依据国际指南和（或）共识更新流程

SSTR 核素显像

概述

• 显像类型
  • SPECT：常用核素 $^{99}\text{Tc}^m$、$^{111}\text{In}$ 等，$^{99}\text{Tc}^m$ 便于推广，但灵敏度和空间分辨率低于 PET
  • PET：常用正电子核素 $^{68}\text{Ga}$、$^{18}\text{F}$、$^{64}\text{Cu}$，有高灵敏度、高分辨率等特点
  • 一体化 PET/MR：可提供高软组织分辨率解剖图像，改善肝转移分期，可局部 PET/MR 加全身 PET/CT 组合
• 显像剂
  • SSTR 激动剂：$^{68}\text{Ga}$ - DOTA - TATE、$^{68}\text{Ga}$ - DOTA - TOC、$^{68}\text{Ga}$ - DOTA - NOC 等，结合 SSTR2 型及 5 型受体，依赖受体活性
  • SSTR 拮抗剂：JR11、LM3 等，结合 SSTR2 型受体，不被细胞内化，肿瘤亲和力高，正常器官组织摄取低
• 核素选择
  • $^{68}$Ga、$^{64}$Cu 标记的 DOTATATE、$^{18}$F 均有应用
• 显像结果与病理关系
  • 与病理 SSTR 免疫组化检测结果明显相关，分化良好的 NENs 显像阳性率和摄取值更高
  • 能反映肿瘤预后，筛选及预测 PRRT 效果，是病理学诊断的有益补充
• SSA 对显像结果的影响
  • 尚无定论，综合建议无须在显像前推迟 SSA 使用，尽量保持显像与 SSA 使用时间间隔一致
• $^{18}$F - FDG 显像
  • 反映肿瘤糖代谢水平，与 NENs 的 Ki - 67 指数呈正相关，适用于快速进展的 NETs、NET G3 以及 NEC 患者
  • SSTR 与 $^{18}$F - FDG 联合显像推荐用于 NET G3 及快速进展的 NET 患者

临床适应证

• 鉴别诊断
• 明确肿瘤分期
• 判断预后：阳性结果提示肿瘤分化及预后较好
• 指导临床治疗：是 PRRT 筛选的“金标准”，长效 SSA 治疗选择的参考依据
• 推荐意见
  • SSTR 显像常规用于 NET（G1、G2、G3），NEC 应用 $^{18}$F - FDG PET 显像
  • NET G3 及快速进展的 NET 采用 SSTR 和 $^{18}$F - FDG 联合显像

病史采集

• 详细询问现病史、既往治疗史、病理结果、家族史等
• 收集相关实验室检查、影像学检查结果，胃肠原发 NENs 注意收集胃镜及肠镜结果

患者准备和注意事项

• 停用 SSA：短效 SSA 显像前 24 h 停用，长效 SSA 尽量停药 3 - 4 周，推荐疗程前显像
• 禁食：检查前禁食 4 - 6 h，低血糖患者按需处理
• 建立静脉通道：避免显像剂渗漏
• 饮水：多饮水减少辐射剂量、提高显像质量，无禁忌证者显像前适量饮水充盈胃部
• 推荐意见：空腹、多饮水，短效 SSA 显像前 24 h 停用，长效 SSA 无须停用，疗程前显像

放射性药物剂量

• 成人：$^{68}$Ga - DOTATATE 等显像剂，静脉注射剂量按体质量 2 MBq/kg，范围 100 - 200 MBq，至少 100 MBq
• 儿童：根据体质量及仪器性能酌情降低剂量，可配合 PET/MR 显像

图像采集

• 患者体位：仰卧位，双手置于头顶
• CT 采集方案：用于衰减校正和病灶定位，权衡诊断信息与辐射剂量，遵循低剂量原则
• MR 采集方案：根据患者情况灵活选择扫描序列和方位
• PET 采集方案：注射显像剂后 45 - 60 min 采集，全身扫描（头部至股骨中段）
• 图像处理：利用系统自带迭代重建，可加用时间飞行技术
• 推荐意见：显像时间 45 - 60 min，扫描范围头部至股骨中段，必要时加采四肢，可采用全身 PET/CT + 局部 PET/MR 组合

图像判断标准

• 熟悉显像剂正常和异常分布表现，以 $^{68}$Ga - DOTATATE 为例说明
• 局灶性摄取高于周围组织本底需鉴别病理性摄取，病变摄取高于肝脏生理性摄取认为 SSTR 表达增高
• 推荐意见：结合其他影像学检查鉴别生理性摄取及病灶 SSTR 表达异质性，胃肠 NET 结合胃肠镜及病理结果

SSTR 核素靶向治疗

概述

• PRRT 方法
  • 将发射 $\alpha$ 或 $\beta$ 射线的放射性核素标记在肿瘤靶向多肽上，通过多肽与瘤细胞膜受体结合并内化，发挥射线局部照射能力杀伤肿瘤
• 常用核素
  • $\beta$ 射线核素：$^{90}$Y、$^{177}$Lu
  • $\alpha$ 射线核素：$^{225}$Ac、$^{212}$Pb、$^{213}$Bi
• 不同核素特点
  • $^{177}$Lu：同时发射 $\beta$ 和 $\gamma$ 射线，治疗后可显像和进行辐射剂量定量评估
  • $^{90}$Y：$\beta$ 粒子射程长，不产生 $\gamma$ 辐射，但会产生韧致辐射，肾毒性较大
  • $\alpha$ 核素：能量高、杀伤力强，对正常组织影响小，未来或适用于 $^{177}$Lu - DOTATATE PRRT 后进展患者
• 多肽选择
  • SSTR 激动剂：DOTANOC、DOTATOC、DOTATATE
  • SSTR 拮抗剂：$^{177}$Lu - DOTA - LM3、$^{177}$Lu - OPS201 等，有望用于 PRRT，但血液学毒性可能更大
  • 非 SSTR 靶点：新型显像剂已进入体内评估阶段
• 推荐药物
  • $^{177}$Lu - DOTATATE：Ⅲ 期随机对照试验 NETTER - 1 表明其疗效优于大剂量长效奥曲肽，获得 FDA 和 EMA 批准

治疗前评估

• 评估团队：NET 多学科团队，包括肿瘤学专家和核医学医师
• 适应证
  • 高分化 NET（G1、G2、G3）、PET/CT 或 PET/MR 显像示病灶呈 SSTR 高表达
  • $^{177}$Lu - DOTATATE PRRT：EMA 规定无手术指征的进展期 G1、G2 的 GEP - NET；FDA 规定 SSTR 显像阳性的 GEP - NET
  • 特定 G3、SSTR 阳性患者疗效良好
  • 推荐用于 G1～G3 的 GEP - NET 及肺、胸腺 NET；不推荐用于 SSTR 显像阴性患者
• 治疗时机
  • 多为一线 SSA 治疗进展、符合筛选标准的 GEP - NET 患者
  • 可作为 GEP - NET 一线治疗及术前新辅助治疗
  • 联用 SSA，调整剂量和间隔时间
  • 避免高剂量糖皮质激素
  • 推荐用于 SSTR 高表达的 NET 抗肿瘤治疗，可作为 Ki - 67>10% G2、G3 GEP - NET 一线治疗选择之一
• 禁忌证：肾功能严重受损、严重骨髓抑制、肝功能衰竭、严重急性发作性疾病、母乳喂养（不间断哺乳）、妊娠
• 影像学检查
  • SSTR 显像明确肿瘤负荷及 SSTR 表达
  • SSTR PET 优于$^{111}$In - 喷曲肽
  • NET G3 及快速进展患者联合$^{18}$F - FDG 与 SSTR PET/CT 显像
  • 常规增强扫描用于基线及疗效评估
  • 建议结合$^{18}$F - FDG 与 SSTR PET、增强扫描评估
• 实验室检查：治疗前检查血液指标，包括血尿素、肌酐等
• 安全性评估及知情同意
  • 验证育龄女性妊娠状态，采取避孕措施
  • 停止母乳喂养，治疗后 2.5 个月可恢复
  • 患者教育，告知风险并签署知情同意书

PRRT 的实施

• 治疗流程
  • $^{177}$Lu - DOTATATE 外周静脉给药，结合氨基酸输注和止吐药
  • 氨基酸输注保护肾脏，控制输注速度，积极止吐预防
  • 监测超敏反应和外周静脉通畅情况
  • 推荐剂量 7.4 GBq，间隔 6～12 周，4 个周期 1 疗程，个体化调整
• 辐射安全管理
  • 保障放射防护安全，符合剂量限值规定
  • 患者出院宣教，避免密切接触，采取避孕措施
• 不良反应及其处理
  • 急性：恶心、呕吐，止吐治疗
  • 亚急性：血液毒性、疲劳等，通常自限
  • 长期：肾和骨髓毒性
    • 骨髓毒性：监测血细胞计数，调整用药
    • 肾毒性：氨基酸保护，监测肾功能，调整治疗
    • 超敏反应：停止输注，抗过敏治疗，预用药或终止治疗
    • 类癌危象：监测症状，静脉注射 SSA 等治疗
• 随访监测
  • 临床评估：治疗期间每 2 周及治疗后 1、3、6 和 12 个月评估
  • 实验室检查
    • 治疗期间每 2 周监测血液学指标，治疗后定期监测
    • 异常时增加监测频率，持续血细胞减少患者加强监测和会诊
    • 肾功能不全患者密切监测，必要时肾内科会诊
    • 建议随访肿瘤标志物
  • 影像学检查
    • 治疗期间每 3 个月评价，推荐腹部和盆腔增强 CT/MRI 及胸部 CT
    • 治疗后根据反应及生物学特点检查，稳定患者每 6～12 个月检查
    • 根据 RECIST 1.1 评价，保持显像一致，肝转移患者用肝脏增强 MRI 评估，结合 SSTR PET 助诊
    • NET G3 或进展迅速患者考虑$^{18}$F - FDG PET/CT 显像